半合成抗生素是用化學或生物化學方法改變已知天然抗生素的化學結構，或引入特定的功能基團而獲得的具有廣譜高效、抗耐藥、毒副作用小、使用方便等各種優越性能的抗生素衍生物。隨著人們醫療用藥水平的提高，半合成抗生素的應用愈加廣泛，也促進了半合抗工業的發展，成為制藥行業主要發展方向之一。在半合成抗生素生產過程中，一些工藝反應要求在一50℃以下深冷環境中進行．為保證反應條件，常將反應體系降溫到-60℃甚至更低，必須采取相應的制冷降溫措施。目前常用的深度低溫制冷方式有：液氮蒸發制冷和深冷機組制冷。經過對兩種制冷方式的比較，復疊式深冷機組在半合成抗生素類藥品生產過程中更具有其優越性。
1 兩種制冷方式的原理
1.1 復疊式深冷機的制冷原理
制冷機組按照制冷循環級數分為單級制冷和復疊式制冷等形式。單級制冷系統一股采用中溫制冷劑。運行中制冷劑的蒸發溫度低于-70℃時，制冷劑蒸發壓力很低，蒸汽比容增大，輸氣系數降低，壓縮機吸氣困難，機組工作效率大大降低，因此用單級制冷系統提供蒸發溫度低于-70℃深冷時，其規模難以做大，經濟性很低。
復疊式制冷系統由高溫部分和低溫部分組成．其低溫部分提供所需的深冷能力，采用R13、R23等低溫制冷劑，但這類制冷劑的冷凝溫度要求很低，同等壓力下用冷卻水難以將其冷凝。高溫部分使用中溫制冷劑循環，其作用是用于冷凝低溫制冷劑，高溫部分和低溫部分共用一個蒸發冷凝器而“復疊”，從而組成應用兩種制冷劑的復疊式制冷循環。
生產工藝要求反應溫度為-50℃，因此深冷機組完全能滿足工藝要求的大規模降溫要求。
1.2 液氮蒸發制冷
向反應溶液中直接通入液氮也能達到降溫的目的．但液氮降溫過程中存在以下缺陷：
1.2.1 在降溫過程中液氮與物料直接接觸，因液氮在常壓下的沸點為-196℃，當液氮目分布器噴出后瞬間溫差高達160℃～-200℃，反應物料局部遠遠偏離工藝控制溫度，造成強烈過冷區。局部工藝控制點的偏離必定造成反應過程不均衡，最終造成產品質量的下降：
1.2.2 液氮在使用過程中吸熱汽化．以氣態的形式排入大氣，在激烈的排放過程中會攜帶部分物料，因此造成產品收率的下降及溶媒消耗量的增加：
1.2.3 液氮降溫與其它物料加入不易同時進行。因為在使用液氮降溫過程中．由于液氮汽化膨脹，反應容器內為正壓且壓力難以控制，此時要投加其它物料參與反應，必須先停止液氮降溫，這樣會造成反應溫度控制中斷，工藝控制出現偏差；
1.2.4 液氮使用后不可回收，造成生產費用的增加；
1.2.5 降溫過程不穩定，可控性差．操作要求高。液氮的膨脹比高達600，蒸發溫度低，在使用過程中容易發生因操作不當而引發爆炸、跑料、物料凝固堵塞管道甚至人身事故。
2 深冷機電與液氮降溫的比較
復疊式深冷機組在半合抗生產過程中的用途主要是降低和控制物料體系溫度，保證在不同反應階段整個體系溫度有效維持在要求的范圍之內，使藥物合成過程滿足工藝反應溫度要求。工作時，由復疊式制冷機組制取低溫冷媒，冷媒與反應溶液之間不直接接觸，而通過間接換熱來影響反應過程，這樣可以避免冷媒對物料造成污染。某實際生產過程中制冷系統，該機組高、低溫級分別為采R22、R23為制冷劑的螺桿型壓縮機，機組的蒸發溫度可達-80℃以下，輸出-70％～-75℃深冷能力達4萬大卡／小時以上。
通過對規模為半合抗產量達1200噸／年實際生產過程的統計分析，深冷機組與液氮降溫相比：
2.1 在產品收率和消耗方面，收率提高l.88％，生產溶媒消耗降低36.1％：
2.2 質量上，產品含量提高0.43％，在產品穩定性和其他雜質等指標方面也都好于液氮降溫：
2.3 在投資及動力運行成本方面，盡管深冷機組及配套冷卻水裝置等一次性投資相對較大．折舊也是不容忽視的因素，但外購液氮的費用卻是數倍于深冷機組降溫方式．兩者相比，液氮降溫的費用是深冷機降溫的5.13倍。
通過以上對比分析表明．在實際生產過程中，深冷機組與傳統液氮降溫相比．從產品收率、溶媒消耗、工藝控制和產品質量以及投資、動力費用等方面都有明顯優勢，其降低了產品成本，提高了市場競爭力。深冷機組制冷是構建大規模深冷環境的首選方法。
深冷機組的應用也要考慮到其他因素。比如制冷機組屬于轉動設備，其結構較為復雜，因此，設備運行維護要求較高，為保證在生產中充分發揮機組的優勢，必須對機組正確選型和科學地維護保養。另外．設備等硬件的一次性投資相應增大。
3 復疊式深冷機組的選型及維護保養
3.1 機組選型
深度制冷壓縮機一般有：活塞、螺桿等型式，深冷機組應首選螺桿式制冷機組，主要原因：
(1)運動部件少，使用安全可靠。由于螺桿壓縮機沒有閥片、活塞環、曲軸連桿等易損部件，結構相對簡單，它的主要運動部件——螺桿轉子運行方式平穩，無故障運行時間可達80000小時以上，故使用比較可靠，更能符合抗生素合成生產中反應溫度控制苛刻的要求。
(2)能量可實現無級調節。由于在生產過程中對冷量的需求是動態的．因此要求制冷機組能夠有效地進行能量調節。一般活塞式壓縮機是梯度調節，也就是采用通過機組開、停車方式來實現冷量供應的調節，機組的頻繁啟動很容易造成電氣、機械等部件的損壞，同時因電機功率較大，電機的頻繁啟動易對電網的安全運行造成沖擊：螺桿式壓縮機采用滑閥調節其能級，可實現10％~100％之間無級調節，因此在機組運行能耗及穩定性上優于其它形式機組。
(3)復疊式深冷機組在運行時，高溫部分蒸發溫度在-30℃左右，低溫部分蒸發溫度在-80℃左右，運行過程中可能存在一部分未蒸發的液體制冷劑，對于活塞式壓縮機很容易產生液擊，嚴重時造成壓縮機的報廢，而螺桿式壓縮機對于少量進液不敏感
3.2 制冷劑、載冷劑
復疊式制冷機組的制冷劑、載冷劑在設備選型過程中同樣重要，制冷劑、載冷劑選型介紹如下。
制冷劑選型考慮因素：
(1)安全性。應選用無毒、不可燃的制冷劑；
(2)經濟性。在同樣工作循環中COP值要高，設備運行壓力不能過高，否則將增加設備的電耗等運行費用；
(3)環保性。使用的制冷劑應滿足《蒙特利爾議定書》及其修正案的承諾，不應選用被列為淘汰之列的制冷劑，優先選用環保性能好的制冷劑。
3.2.1 在復疊式深冷機組中高溫級制冷劑一般選用中溫制冷劑(R22、R407C、R410A、R404A)
通過以上各種制冷劑性質的比較，R22除ODP值比其它制冷劑略高之外，它的經濟性、循環穩定性都具有一定的優越性，是一種優良的過度型制冷劑。到目前為止，國家在執行《議定書》倫敦修止案過程中，允許使用HCFC類制冷劑至2030年，因此R22應作為優先選用之列。同時要隨著制冷劑技術的發展，密切注意新型環保、高效制冷劑的開發情況。
3.2.2 在復疊式深冷機組中低溫級制冷劑一般選用R13、R23，由于R13的環保性能比較差：ODP值為1.0，屬于《國家逐步淘汰ODS國家方案》中10種受控物質之列，按照國家淘汰計劃，20l0年1月1日全部淘汰R13．因此在選用低溫制冷劑應優先選用可長期使用的環保制冷劑R23。
3.2.3 深冷機組由于其蒸發溫度在-80℃以下，因此選用的載冷劑凝固點必須低于-80℃，常用的載冷劑有R11(CFCL3凝固點為-111.O℃)、R30(CH2CL2凝固點為-97.0℃)。在選用時應考慮：R11環保性能差，屬于《國家逐步淘汰ODS國家方案》中10種受控物質之列，但是凝固點低，系統運行更可靠；R30環保性能好，但是凝固點高，因此對機組蒸發溫度控制要求高，必須保證蒸發溫度高于R30的凝固點。
3.3 深冷機組維護保養
深冷機組的維護保養對于設備的穩定運行起著關鍵作用，因此必須建立完善的維護保養制度，對于此方面介紹如下幾點：
(1)維護保養人員必須經過專業培訓，要對設備原理、性能等全面掌握；
(2)應嚴格按照規定周期對設備進行檢修、維護保養，操作和維修人員應相對固定；
(3)設備的控制元件及傳感元件必須定期校驗，以對機組起到有效的安全保護及獲取客觀的運行原始數據；
(4)設備所需的制冷劑、冷凍油等應按照操作手冊規定牌號、數量填充，不得隨意更換制冷劑、冷凍油的牌號，對于低溫制冷劑的填充量更要嚴格控制，一般應以0.lkg為計量單位，不得超量填充。
4 國產螺桿式復疊深冷機組實際應用
由于深冷機組的熱力循環過程對設備、控制等部件的技術要求較高，以前用于抗生素生產的深冷機組主要依賴國外進口，隨著國內制冷裝備技術水平的不斷提高，特別是對深冷機組的開發有了跨越式發展，國內主要生產廠家設計生產的螺桿式深冷機組以其運行穩定、性價比高等優勢贏得了市場競爭優勢，目前這種設備在抗生素合成生產過程得到了廣泛應用。
4.1 可靠性、制冷效率及設備經濟性
國產螺桿式復疊深冷機組的壓縮機、熱變換器、膨脹閥、測控部件及控制系統均采用國際知名品牌產品，高標準的軟、硬件為機組穩定運行提供了可靠的基礎保障，設備的整體性能與進口設備性能相當。實際運行情況表明，在相同熱負荷下，國產機組的降溫能力能夠運到進口機組的水平，滿足生產的需求；在設備投資的經濟性方面，進口機組和國產機組雖然在硬件水平上基本相同，但購置價格卻有很大差異，一般相同制冷量、相同類型的機組，進口設備的投資是國產設備的2.5 倍以上。因此，采用國產機組能夠人大降低設備的前期投資，同時也能園設備折舊費用下降、配件便宜而降低運行成本。
4.2 售后服務
售后服務方面，國產機組比進口設備更具有明顯的優勢，無論設備故障處理還是備件供應，其效率更高。而進口設備的故障處理和技術支持比較滯后，再有備件的采購周期比較長，應對突發故障的備件難以得到及時供應。
在當今抗生素市場競爭激烈，產品利潤微薄的形勢下，保證產品質量、降低制造成本是占有市場的先決條件。在半合成抗生索生產過程中，深冷機組只要正確選型，采用科學的維護保養方法，無論在生產成本、工藝控制、產品收率、產品質量等方面均優于傳統液氮降溫等方式：國產深冷機組與進口機組相比具有一定的優越性，尤其在經濟性方面更為突出。因此，國產深冷機組在抗生素臺成生產制冷工藝中具有較高的推廣價值。
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